AbMole | 生物毒素助力生物医药研究取得新突破

在自然界中，动植物不仅是生命的摇篮，更是化学宝库。它们体内蕴含着众多具有独特生物活性的天然产物，其中相当大的一部分属于毒素类，这些毒素不仅展示了生命的多样性和复杂性，更为人类科学研究与医药开发提供了宝贵的资源。今天，让AbMole带大家一起走进毒素的奇妙世界。

一、毒素的多样性与分类  

毒素是生物体在生长代谢过程中产生的对其他生命体的细胞有害的化学物质，广泛存在于动植物、微生物体内。根据来源和性质的不同，毒素可分为多种类型，包括动物毒素（如蛇毒、蜂毒）、植物毒素（如蓖麻毒素）、细菌毒素（如白喉毒素、肉毒杆菌毒素）和真菌毒素等。这些毒素各具特色，有的可以直接破坏细胞结构，有的则通过干扰生物体内的信号传导途径引发疾病。

二、毒素的作用机制  

毒素的作用机制复杂多样，涉及多个生物分子和细胞过程。以细菌毒素为例，外毒素通常通过结合宿主细胞表面的受体，进入细胞内部并干扰其正常功能，如抑制蛋白质合成、破坏细胞膜结构等。而内毒素则主要由革兰氏阴性菌释放，通过激活宿主细胞的炎症反应来发挥作用。此外，一些毒素还具有特定的酶活性，如磷脂酶A2（PLA2）激活剂，能够催化磷脂的水解反应，进而影响细胞膜的稳定性和细胞信号传导。

三、毒素在生命科学和医学研究的应用    

1.信号通路研究：

毒素能够特异性地结合并干扰细胞内的信号分子或受体，从而改变细胞的信号传导过程。利用这一特性，科学家们可以研究细胞信号通路的调控机制，揭示疾病发生的分子基础。例如，某些毒素可用于研究神经递质受体、离子通道等的功能和调控机制。

2.疾病模型构建：

通过毒素对细胞的毒性作用，可以构建出各种疾病模型，如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等。这些模型为疾病的研究和治疗提供了重要的实验依据，有助于深入了解疾病的发病机制和治疗靶点。

3.疾病治疗

毒素因其独特的生物活性和作用机制，在重大疾病研究中展现出巨大的潜力。例如，肉毒杆菌毒素已被广泛应用于神经科、皮肤科等多个领域的研究。此外，一些蛇毒成分也被用于心血管疾病、癌症等难治性疾病的研究。毒素于疾病中的作用机理一般是几种方式：

（1）预适应效应：微量的天然生物毒素进入人体后，能够模拟疾病挑战，增强身体的适应能力和抵抗力。

（2）调节免疫力：毒素医学通过调节免疫系统，使其可以更好地识别和抵御病原体，为身体构建起一道坚固的防线。

（3）回调失控的信号通路：疾病的发生往往伴随着细胞内信号通路的紊乱和失调。毒素通过精准干预这些失控的信号通路，使其重回正常轨道，恢复细胞的正常代谢和功能。

（4）促进自我修复：人体本身具有强大的自我修复能力，但在疾病状态下这种能力往往受到抑制。毒素可激活和唤醒这一内在的修复机制，从根本上治愈疾病。    

4. 药物研发

毒素作为新药研发的重要来源，为研发人员提供了丰富的候选分子。通过对毒素结构及其作用机制的研究，可以设计出具有特定药理作用的新药。例如，利用白喉毒素的A链与多种癌症细胞抗体连接，研制出靶向抗癌药物，实现了对肿瘤细胞的精准打击。

四、热门研究用毒素产品

1.GsMTx4蜘蛛毒素

   有研究表明蜘蛛毒素具有一定的止痛功能，其机制主要涉及对离子通道的抑制，例如狒狒蜘蛛的毒液中有一种被称为Pm1a的多肽，Pm1a可以打开伤者的钠离子通道，同时关闭钾离子通道，这样伤者就不会持续感觉疼痛，这可用于止痛药的开发。Piezo通道是一个多功能的机械敏感的阳离子通道, 在痛觉、触觉、血压调节、听觉等过程中发挥重要作用，目前在蜘蛛的毒液中分离出了一种毒素多肽GsMTx4， 作为目前唯一特异性靶向Piezo通道的抑制剂，GsMTx4是研究Piezo通道生理结构和相关机制以及进行合理药物设计的重要分子工具。    

蜘蛛毒性肽的结构和功能[1]

2.Melittin蜂毒肽

蜂毒肽Melittin，作为蜂毒中的主要活性成分之一，其独特的结构和功能使其在生物医药领域脱颖而出。蜂毒肽由 26 个氨基酸组成，具有强大的抗菌、抗炎和抗肿瘤活性。蜂毒肽Apamin可以用于研究生物膜与蛋白质之间的相互作用。Apamin也被用作磷脂酶A2（PLA2）的活化剂，此外Apamin还是一种独特的致痛物质，Apamin可影响躯体感觉系统的神经元可塑性。

蜂毒肽的抗肿瘤功能[2]

3.Methoxsalen甲氧沙林 (MOP)    

Methoxsalen，甲氧沙林又名花椒毒素，也被称为8-Methoxypsoralen、Xanthotoxin或8-MOP，是一种从多种植物中分离出来的天然物质，Methoxsalen的主要来源包括花椒、Ammi majus的种子以及补骨脂等植物。Ammi majus属于补骨脂素或呋喃香豆素类化合物家族，具有光活化特性。Methoxsalen被发现是一种P450抑制剂，此外Methoxsalen还能够与DNA共价结合并交联，特别是在紫外线照射下，Methoxsalen能优先与DNA中的鸟嘌呤和胞嘧啶部分结合，导致DNA的交联，从而抑制DNA的合成和功能。目前Methoxsalen主要应用于多种皮肤病的研究。

4.Okadaic acid冈田酸 (OA)

Okadaic acid（冈田酸或软海绵酸）是一种海洋生物毒素。Okadaic acid是一种非竞争性、选择性和可逆的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白磷酸酶（PP）抑制剂。Okadaic acid能够抑制多种蛋白磷酸酶，包括PP1、PP2A、PP3、PP4和PP5，其中对PP2A的亲和力最显著。Okadaic acid还具有诱导细胞凋亡的能力，此外，Okadaic acid还能够引起tau蛋白的过度磷酸化，这是导致神经退行性疾病如阿尔茨海默病的一个重要病理过程。

5.霍乱毒素Cholera toxin

Cholera toxin（霍乱毒素）主要来源于霍乱弧菌（Vibrio cholerae），能够产生包括霍乱毒素在内的多种毒素。Cholera toxin在细胞内催化促鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gsα的ADP核糖基化，从而激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）。这一过程导致细胞内环状AMP（cAMP）水平显著升高，进而引发一系列生理反应。由于Cholera toxin在结构和功能上的独特性，它已成为生物学和医学研究的重要工具。例如，在研究细胞信号转导、免疫调节以及开发新型疫苗和药物等方面，霍乱毒素都发挥着重要作用。    

6.Zearalenone玉米赤霉烯酮 (ZEA)

Zearalenone，又称玉米赤霉烯酮或F-2毒素，是一种由镰刀菌属（Fusarium）产生的真菌毒素，主要存在于谷物中，如玉米、小麦、大麦等。Zearalenone是一种非甾体雌激素霉菌毒素，Zearalenone对雌激素受体有激动作用，能够模拟雌激素在生物体内的部分功能。此外，Zearalenone还是一种植物生长的调节剂。

7.Teniposide替尼泊苷 (VM-26，EPT)

替尼泊苷（Teniposide，Vumon，VM-26）是一种从三尖杉属植物中提取的具有抗癌作用的生物酯碱。Teniposide是表鬼臼毒的半合成衍生物，具有独特的化学结构和生物活性。Teniposide是一种拓扑异构酶II的抑制剂，可以引起DNA键的单股性和双股性断裂。

8.Deoxynivalenol脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）

Deoxynivalenol，也被称为脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）或呕吐毒素，是一种由禾谷镰刀菌等真菌产生的次生代谢产物。Deoxynivalenol是一种MAPKs的激动剂，Deoxynivalenol主要通过激活MAPKs等细胞信号转导通路以及线粒体介导细胞凋亡途径而发挥功能——抑制蛋白质合成、诱导细胞凋亡等。

9.Fumonisin B1伏马毒素B1（FB1）

Fumonisin B1（伏马毒素B1，简称FB1）是一种由特定镰刀菌属真菌产生的霉菌毒素。Fumonisin B1是sphingosine N-acyltransferase（神经酰胺合酶）的有效抑制剂，能够破坏鞘脂的从头生物合成。鞘脂是质膜的关键成分，其合成受阻会影响细胞膜的完整性和功能。Fumonisin B1还抑制蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（PPs），包括PP1、PP2A、PP2B、PP2C和PP5/T/K/H等，其中对PP5的抑制效果最为显著。这种抑制作用可能进一步影响细胞的信号转导和代谢过程。目前Fumonisin B1主要用于脂质代谢研究和细胞信号转导研究。    

10.蝎毒Chlorotoxin（CTX）

蝎毒Chlorotoxin是一种氯离子通道 (chloride channel) 阻断剂，具有抗癌作用。近期还有文献表明蝎子毒液的非蛋白组分氯代毒素(CLTX)，可引导T细胞靶向脑肿瘤细胞。

蝎毒多肽的结构和在人机疾病治疗研究领域中的应用[3]

参考文献

[1]       GUO R, GUO G, WANG A, et al. Spider-Venom Peptides: Structure, Bioactivity, Strategy, and Research Applications [J]. Molecules (Basel, Switzerland), 2023, 29(1).

[2]       PANDEY P, KHAN F, KHAN M A, et al. An Updated Review Summarizing the Anticancer Efficacy of Melittin from Bee Venom in Several Models of Human Cancers [J]. Nutrients, 2023, 15(14).

[3]       XIA Z, HE D, WU Y, et al. Scorpion venom peptides: Molecular diversity, structural characteristics, and therapeutic use from channelopathies to viral infections and cancers [J]. Pharmacological research, 2023, 197: 106978.