小罗碎碎念
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第一篇文章围绕高分辨率空间转录组学展开，介绍其技术原理、在构建组织图谱等多方面的应用、临床研究设计要点，分析临床转化面临的挑战，展望未来发展，强调其对揭示疾病机制和推动个性化医疗的重要意义。
第二篇文章围绕局部晚期直肠癌的全新辅助治疗（TNT）展开，阐述其现状、优势、存在的问题，介绍相关临床试验进展，探讨未来借助人工智能和机器学习分析多组学数据推动精准治疗的方向。
第三篇文章全面综述了胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）进展为胰腺癌的多组学标志物研究进展，涵盖基因变异、暴露组、代谢组、脂质组、空间转录组及表观遗传学等方面，强调整合多组学数据对胰腺癌早期检测和预防的重要性 。
背景补充
【1】使用分子显微镜探索临床样本
【2】利用时空多组学分析预测TNT治疗反应的人工智能模型开发流程
【3】与胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤进展相关的miRNA的生物学作用
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一、高分辨率空间转录组学：临床转化的机遇与挑战
一作&通讯
| 作者身份 | 姓名 | 单位 | 单位中文 |
|---|---|---|---|
| 第一作者 | Tancredi Massimo Pentimalli | 1. Laboratory for Systems Biology of Regulatory Elements, Berlin Institute for Medical Systems Biology, Max - Delbrück - Centrum for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany 2. Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany | 1. 德国柏林，亥姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心，柏林医学系统生物学研究所，调控元件系统生物学实验室 2. 德国柏林，柏林查理特医科大学 |
| 通讯作者 | Nikolaus Rajewsky | 1. Laboratory for Systems Biology of Regulatory Elements, Berlin Institute for Medical Systems Biology, Max - Delbrück - Centrum for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany 2. Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany 3. German Center for Cardiovascular Research (DZHK), Berlin, Germany 4. NeuroCure Cluster of Excellence, Berlin, Germany 5. German Cancer Consortium (DKTK), Berlin, Germany 6. National Center for Tumor Diseases, Berlin, Germany | 1. 德国柏林，亥姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心，柏林医学系统生物学研究所，调控元件系统生物学实验室 2. 德国柏林，柏林查理特医科大学 3. 德国柏林，德国心血管研究中心（DZHK） 4. 德国柏林，NeuroCure卓越集群 5. 德国柏林，德国癌症联盟（DKTK） 6. 德国柏林，国家肿瘤疾病中心 |
文献概述
本文是《Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease》上的一篇综述，主要探讨高分辨率空间转录组学在临床转化中的挑战与机遇，涵盖技术原理、应用、临床研究设计要点、面临挑战及未来展望等方面。
- 背景：技术创新推动医学发展，组织学和下一代测序（NGS）技术分别在细胞和基因组层面助力医学研究，但存在局限。高分辨率空间转录组学（ST）技术应运而生，可在完整组织切片中以亚细胞分辨率数字化基因表达，为疾病研究和临床治疗提供新视角。
- 高分辨率空间转录组学技术
- 技术分类及原理：分为基于成像和基于测序的方法。前者通过探针杂交，利用原位杂交或原位测序检测转录本；后者依赖转录本的局部捕获和空间条形码标记，再经NGS解码。
- 数据分析流程：转录本空间定量后，借助深度学习工具进行细胞分割，去除低质量细胞和基因，聚类分析识别细胞表型。高分辨率ST数据集还能开展空间分析、构建3D虚拟组织块，辅助研究细胞间相互作用和组织微环境。
- 应用
- 构建细胞和分子图谱：高分辨率ST方法用于构建复杂健康和疾病组织图谱，如大脑、心脏、胃等器官，为研究组织生理病理提供参考。
- 揭示疾病过程中的细胞反应：在神经退行性疾病、炎症、肿瘤等疾病研究中，ST技术精准解析疾病进展中细胞间相互作用和分子变化，为个性化治疗提供依据。
- 多方面研究助力：高分辨率ST还可用于挖掘个性化生物标志物、探索疾病机制和药物研发、研究肿瘤和免疫克隆等，结合多组学技术可更全面理解组织生物学。
- 推动数字病理学发展：ST数据与深度学习结合，能从常规H&E图像预测基因表达，助力分子诊断，降低成本，推动数字病理学发展。
- 临床研究设计要点
- 样本保存：FFPE样本利于保存组织形态，但会导致RNA碎片化；FF样本能保留RNA完整性，各有利弊，样本质量评估至关重要。
- 方法选择：基于测序的方法适合探索性研究，基于成像的方法更适用于假设验证和临床检测，选择时需综合考虑样本类型、研究目的、成本等因素。
- 靶向基因 panel设计：需结合先验知识和大规模无偏读数，利用计算工具筛选基因，商业平台提供多种选择，还可添加病原体特异性探针。
- 空间功率分析：确定最小感兴趣区域（ROI）、合理选择ROI位置、利用组织微阵列等可提高检测能力、降低成本，先验知识有助于优化研究设计。
- 临床转化面临的挑战
- 方法本身局限：样本保存策略需权衡样本可用性和分子读数深度；基因检测数量和效率难以兼顾；方法的可扩展性不足；数据分析流程缺乏标准化。
- 结果解释和应用难题：缺乏大规模健康和疾病参考数据库，难以准确解释数据和转化为临床应用；需积累大量同类数据集，开展大规模试验验证空间生物标志物与临床因素的关联。
- 临床实施障碍：需国际指南推荐和国家监管框架认可；需制定标准化操作流程；需将空间读数整合到临床报告和电子健康记录中。
- 展望：ST技术临床应用需开展临床试验验证可行性和有效性，国际应统一标准、平衡成本与分子读数、明确人员和基础设施需求。ST技术与其他技术结合，借助人工智能，有望为临床诊断和治疗带来变革。
使用分子显微镜探索临床样本
这张图片展示了使用分子显微镜探索临床样本的相关内容，分为上下两行。
上行
- 常规组织学（Routine histology）：展示了一张紫色的组织切片图像，这是常规组织学观察到的组织形态。
- 形态学注释（Morphological annotations）：这张图像对组织进行了颜色标注，不同颜色代表不同的形态学区域或结构，帮助更好地理解组织的形态特征。
- 数字分子组织学（Digital molecular histology）：图像色彩丰富，通过数字分子组织学技术获得，展示了组织在分子层面的信息，不同颜色代表不同的分子特征或标记。
下行
- 细胞形态（Cellular morphology）：是上行常规组织学图像中黑色方框区域的放大，更清晰地展示了细胞的形态结构，呈现出紫色调。
- 转录本映射（Transcript mapping）：展示了在亚细胞分辨率下数百万转录本的映射情况，不同颜色代表不同的基因，用于无偏地识别细胞类型和状态。
- 分子簇（Molecular clusters）：不同颜色的圆形图案代表不同的转录组学簇，用于进一步分析细胞的分子特征和分类。
高分辨率空间转录组学方法如同分子显微镜，可将完整组织切片中的基因表达和组织形态数字化，从而能够交互式探索组织的分子特征，并与病理学家的注释进行比较。
上行灰色框表示分析的感兴趣区域，黑色方框表示下行展示的放大区域。下行展示了从组织图像中进行细胞分割，并结合亚细胞分辨率下数百万转录本的映射，以无偏地识别细胞类型和状态（不同颜色表示不同基因），以及不同的转录组学簇（不同颜色表示不同簇）。
二、局部晚期直肠癌全新辅助治疗的现状与未来展望
一作&通讯
| 作者身份 | 姓名 | 单位 |
|---|---|---|
| 第一作者 | Yoshinori Kagawa | 大阪综合医疗中心胃肠外科（日本大阪） |
| 通讯作者 | Takayuki Yoshino | 国立癌症中心医院东院胃肠病学和胃肠道肿瘤学系（日本千叶） |
文献概述
“Future direction of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer”发表于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology，探讨局部晚期直肠癌（LARC）的全新辅助治疗（TNT）未来方向，指出TNT可改善预后，但仍存在问题，多组国际临床试验正在协作，借助人工智能和机器学习分析多组学数据推动精准肿瘤外科发展。
- 直肠癌治疗现状与挑战：直肠癌发病率和死亡率呈上升趋势，其预后与肿瘤侵犯程度相关。全直肠系膜切除术（TME）、术后辅助化疗（ACT）和新辅助放化疗（CRT）虽改善局部控制，但远处转移率高，且治疗影响患者生活质量（QOL），控制复发和提高QOL是主要挑战。
- TNT的发展与现状
- 临床应用与优势：2014年NCCN指南将TNT纳入LARC治疗方案。多项III期试验表明，TNT可降低远处转移风险，提高无病生存率（DFS）和病理完全缓解（pCR）率，部分试验显示总生存率也有所改善，为部分患者避免直肠或肛门切除、维持QOL提供可能。
- 存在问题：TNT存在最佳方案、重新分期时间、准确识别临床完全缓解（cCR）标准、挽救手术安全性、延迟毒性以及生物标志物等问题，需生物标志物预测治疗疗效，实现精准治疗。
- TNT方案相关研究
- 方案选择：诱导化疗后长程放化疗（INCT-LCCRT）与长程放化疗后巩固化疗（LCCRT-CNCT）的长期预后和QOL无显著差异，但LCCRT-CNCT的肿瘤缓解率和pCR更高。短程放疗（SCRT）和长程放化疗（LCCRT）在局部控制等方面效果相当，但SCRT的肿瘤控制持久性存疑。
- 化疗强度：尚无直接证据比较TNT中双药和三药化疗的疗效，相关临床试验正在进行。
- 重新分期的最佳时间：延长LCCRT与TME的间隔可增加肿瘤降期和pCR率，但过长间隔可能对病理反应不佳的肿瘤患者的总生存率和DFS产生不良影响，需早期检测无反应者并及时手术。
- 非手术管理和TME决策
- 评估与决策：TNT后通过直肠指检、内镜和MRI评估肿瘤反应，多种方式联合预测pCR的准确率较高。OPRA试验表明，重新分期标准对TNT决策至关重要，cCR和接近完全缓解（nCR）患者可考虑非手术管理，iCR患者推荐TME。
- 肿瘤学结局：非手术管理患者的长期预后取决于对TNT的反应，肿瘤复发后远处转移风险可能增加，需前瞻性试验和生物学分析进一步研究。
- QOL影响：非手术管理旨在维持肛肠功能和QOL，但TNT和非手术管理后的实际功能障碍发生率尚不清楚，相关研究正在进行。
- 未来治疗策略
- 免疫治疗应用：错配修复缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR或MSI-H）的直肠癌对免疫治疗敏感，免疫检查点抑制剂可帮助患者避免放疗和/或TME的不良事件，MMR或MSI状态应纳入未来治疗策略。
- 多组学分析与协作：人工智能和机器学习技术可分析时空多组学数据，实现精准肿瘤外科治疗。正在进行的多项试验通过国际协作，整合分析数据，开发精准治疗模型。
- 结论：多项试验证明TNT的优势和非手术管理的潜力，未来通过人工智能和机器学习分析多组学数据，国际临床试验协作有望推动精准肿瘤外科发展，为LARC患者提供更精准有效的治疗。
利用时空多组学分析预测TNT治疗反应的人工智能模型开发流程
概述：该图展示了利用时空多组学分析来开发预测TNT（全新辅助治疗）治疗反应的人工智能模型的过程。
数据获取（Data acquisition）
- 基线（Baseline）：包括LARS评分、EORTC QLQ-C30、SF-36 v2 QOL等生活质量（QOL）评估；T2WI MRI（T2加权成像磁共振成像）、DWI MRI（弥散加权成像磁共振成像）；胸部、腹部和骨盆的CT（计算机断层扫描）；结肠镜检查；数字病理学；病理学；液体活检；组织样本等。
- 再分期（Restaging）：与基线类似，也获取这些方面的数据。
- 随访（Follow-up）：同样获取上述各类数据。
特征提取（Feature extraction）
- 从生活质量评估中提取QOL特征。
- 从T2WI MRI和DWI MRI中提取影像组学（Radiomics）特征。
- 从胸部、腹部和骨盆的CT中提取影像组学特征。
- 从结肠镜检查中进行图像分析（Image analysis）。
- 从病理学中提取病理组学（Pathomics）特征。
- 从液体活检中提取转录组学（Transcriptomics）和基因组学（Genomics）特征。
- 从组织样本中提取转录组学和基因组学特征。
特征评估（Feature evaluation）
对提取的各类特征进行评估。
模型构建（Model construction）
- 构建基于QOL的模型。
- 构建基于MRI影像组学（Radiomics (MRI)）的模型。
- 构建基于CT影像组学（Radiomics (CT)）的模型。
- 构建基于结肠镜检查图像分析（Image analysis (colonoscopy)）的模型。
- 构建基于病理组学（Pathomics）的模型。
- 构建基于液体转录组学（Transcriptomics (liquid)）的模型。
- 构建基于组织转录组学（Transcriptomics (Tissue)）的模型。
- 构建基于液体基因组学（Genomics (liquid)）的模型。
- 构建基于组织基因组学（Genomics (tissue)）的模型。
综合分析（Integrated analysis）
通过人工智能（AI）对多组学数据进行综合分析，包括生活质量、影像组学、病理组学、转录组学、基因组学等方面的数据。
目的
利用人工智能和机器学习在超级计算机上分析这些多组学数据，开发出能够预测治疗反应、决定非手术管理（NOM）的适宜性以及早期检测复发和/或再生长的人工智能模型。
相关术语解释
- DWI：弥散加权成像，一种磁共振成像技术。
- EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织。
- LARS：低位前切除综合征。
- LCCRT：长程放化疗。
- SCRT：短程放疗。
- SF-36：36项简短健康调查。
- T2WI：T2加权成像。
- TME：全直肠系膜切除术。
- TNT：全新辅助治疗。
验证部分
- 回顾性验证（Retrospective validation）：包括对TNT的反应、复发和/或再生长等方面，图中展示了生存曲线，其中黄色线表示阳性因素，橙色线表示阴性因素，横坐标为从手术开始的时间（月），纵坐标为无病生存率（%）。
- 前瞻性验证（Prospective validation）：包括治疗前预测对TNT的反应、NOM决策（如选择SCRT或LCCRT、化疗、再分期）、复发和/或再生长的早期检测等，还展示了诊断时的治疗流程，包括SCRT或LCCRT、化疗、再分期、TME以及随访等环节。
三、探索胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）向胰腺癌转变的多组学标志物：现状与展望
一作&通讯
| 作者身份 | 姓名 | 单位（中文） | 单位（英文） |
|---|---|---|---|
| 第一作者 | Chiara Corradi | 意大利比萨大学 | Department of Biology, University of Pisa, Pisa, Italy |
| 通讯作者 | Daniele Campa | 意大利比萨大学 | Department of Biology, University of Pisa, Via Derna 1, Pisa 56126, Italy |
文献概述
文章对胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）进展为胰腺癌的多组学标志物进行综述，指出整合多组学数据对胰腺癌早期检测和预防的重要性。
- 胰腺癌与IPMN概述：胰腺癌（PDAC）是常见且致命的恶性肿瘤，缺乏特异性症状，化疗效果不佳，手术是有效治疗手段，但多数患者确诊时已错过手术时机。IPMN是PDAC的重要前体病变，约5 - 10%的PDAC由IPMN发展而来，且在60岁以上人群中患病率超15%，因此识别IPMN进展为PDAC的标志物意义重大。
- IPMN相关研究进展
- IPMN的定义与特征：IPMN是一种形成肿块的癌前肿瘤，根据位置分为主胰管型、分支胰管型和混合型，依黏蛋白表达等分为肠型、胃型等四种组织学亚型。其进展与多种因素相关，如不同类型IPMN发生高级别上皮内瘤变（HGD）或浸润性癌（IC）的比例不同。
- 基因变异与IPMN进展：研究发现多种基因变异与IPMN进展相关。KRAS和GNAS突变虽常见，但在IPMN进展中的作用存争议，可能主要参与IPMN发生；RNF43、TP53、CDKN2A等基因变异对IPMN进展有重要影响；PIK3CA和KLF4基因的作用尚待明确。此外，遗传性综合征相关的胚系突变也会影响IPMN进展。
- 环境暴露与IPMN进展：暴露组研究表明，吸烟和肥胖可能是影响IPMN进展的重要因素，其他因素如糖尿病、慢性胰腺炎等与IPMN的关系还需进一步研究。
- 代谢组学与IPMN进展：癌症细胞的代谢重编程影响IPMN进展，代谢组学和脂质组学分析发现多种代谢物与IPMN的发生、发展相关，有助于预测IPMN进展，但相关模型仍需验证。
- 表观遗传学与IPMN进展：DNA甲基化研究发现多个基因的甲基化状态与IPMN进展有关；miRNA表达异常在IPMN中常见，部分miRNA可作为潜在生物标志物，但多数分子标志物仍需多研究和多组织验证。
- 总结与展望：目前多数IPMN进展为PDAC的分子标志物未得到充分验证，未来应整合多组学数据，并结合临床和形态学特征，利用标准流行病学工具或人工智能构建进展评分或特征模型，以更好地理解IPMN生物学特性，实现胰腺癌的预防和早期检测。
与胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤进展相关的miRNA的生物学作用
该表格系统地总结了不同miRNA在IPMN进展为胰腺癌过程中的相关研究，包括其在癌症中的角色、靶基因以及对胰腺癌发展的具体调控机制，为相关研究提供了重要的参考信息。
表格内容分为五列：
- Study：列出了相关研究的作者及发表年份。
- miRNA：列出了具体的miRNA名称，如miR - 155、miR - 21等。
- Role in cancer：说明了这些miRNA在癌症中的作用，分为OncomiR（癌基因）和Tumor suppressor（肿瘤抑制因子）。
- Target gene(s)：列出了这些miRNA的靶基因，例如miR - 155的靶基因有TP53INP1，miR - 21的靶基因有PTEN等。
- MiRNA - mediated regulation in pancreatic cancer development：详细描述了这些miRNA在胰腺癌发展中通过介导的调控作用，如miR - 155通过增强肿瘤发生性（Enhancement of tumorigenicity），miR - 21通过激活细胞增殖、抑制细胞凋亡（Activation of cell proliferation, inhibition of apoptosis）等。
结束语
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