肠道作为人体重要的消化和吸收器官，其上皮细胞具有极高的自我更新能力。在肠道干细胞（ISC）增殖的调控机制研究中，科学家们发现了转运扩增（TA）细胞的关键作用。
来自西班牙马德里国家肿瘤学研究中心的Almudena Chaves-Pérez, Karla Santos-de-Frutos, Sergio de la Rosa等多名研究人员发表了题为《Transit-amplifying cells control R-spondins in the mouse crypt to modulate intestinal stem cell proliferation》的研究成果。在该文章中，研究人员使用了(+)-JQ1（AbMole，M2167）。
研究人员通过在肠道上皮细胞中同时标记 Lgr5⁺ ISCs 并敲除 URI 基因来探究 TA 细胞与 ISC 增殖的关系。实验结果令人惊讶，尽管 TA 细胞损伤后总 BrdU⁺细胞数增加，但 Lgr5⁺ ISCs 的增殖能力却降低了。进一步分析发现，这些 ISC 进入了静止期，其细胞周期停滞在了 G0 期。这表明 TA 细胞的表型改变对 ISC 的增殖有着直接的影响。
图1 TA 细胞的表型改变调节 Lgr5高 ISC 增殖。
在肠道隐窝中，R - spondin 1 和 3 是重要的促有丝分裂因子。当 TA 细胞损伤后，研究人员检测到这两种蛋白的水平明显下降，而其他一些促有丝分裂因子如 Wnt3 和 Wnt3a 水平却上升了。为了确定 R - spondin 的来源，研究人员进行了深入分析。结果发现，Paneth 细胞是 R - spondin 1 的重要来源，而 TA 细胞通过影响 Paneth 细胞的功能来调控 R - spondin 1 的产生。这一发现揭示了 TA 细胞在维持肠道微环境中促有丝分裂因子平衡方面的重要作用。
随着研究的深入，研究人员发现随着 URI 基因敲除时间的推移，R - spondin 水平下降先于 ISC 细胞周期停滞。为了进一步验证 R - spondin 对 ISC 增殖的影响，他们进行了体外实验。在体外培养的肠道类器官实验中，降低 Paneth 细胞中 R - spondin 1 的表达会显著抑制肠道类器官的生长。然而，当补充 R - spondin 1 时，无论是在体外培养的肠道类器官还是在体内的小鼠模型中，都可以观察到 ISC 的增殖得到了恢复。这充分说明了 R - spondin 水平对 ISC 增殖的关键作用。
图2 R-spondin 水平降低会降低 ISC 增殖能力。
研究人员还发现，TA 细胞死亡会导致 R - spondin 生产减少。这一过程与细胞内的 DNA 损伤反应和炎症反应密切相关。通过抑制细胞死亡相关的通路，如 c - MYC 和 p53，研究人员发现可以恢复 R - spondin 水平。此外，炎症反应也对 R - spondin 水平有着调节作用。使用抗炎试剂 sulindac 可以增加 R - spondin 水平并恢复 ISC 增殖。这表明，TA 细胞的存活状态通过影响细胞内的信号通路和炎症反应，间接调控了 R - spondin 的产生，进而影响 ISC 的增殖。
图3 R-spondin 补充剂可恢复 Lgr5高 ISC 增殖。
综上所述，这项研究深入揭示了 TA 细胞在肠道干细胞增殖中的关键作用以及其调控机制。TA 细胞通过调控 Paneth 细胞产生的 R - spondin 来维持 ISC 的正常增殖。当 TA 细胞受到损伤，如 URI 基因敲除导致的细胞表型改变或细胞死亡时，会引发一系列反应，包括 R - spondin 水平下降、炎症反应增加等，最终导致 ISC 增殖停滞和肠道结构破坏。然而，通过补充 R - spondin 或抑制细胞死亡相关通路及炎症反应，可以挽救 ISC 的增殖和肠道结构。这一研究为深入理解肠道上皮细胞的自我更新机制以及肠道疾病的发生发展提供了重要的理论依据。未来，基于这些发现，有望开发出更有效的肠道疾病治疗方法，通过调节 TA 细胞和 R - spondin 的功能，促进肠道的修复和再生。同时，这也为其他器官组织的干细胞增殖调控研究提供了有益的借鉴，有助于推动整个干细胞领域的发展。进一步的研究还可以探索不同因素对 TA 细胞和 R - spondin 的调节作用，以及如何在疾病状态下精准地干预这一调控机制，为临床应用提供更具体的指导。总之，这项研究为肠道生物学和医学领域开辟了新的研究方向，具有重要的科学价值和临床意义。
标签：AbMole,干细胞,细胞,肠道,spondin,增殖,ISC,TA From： https://blog.csdn.net/AbMole/article/details/144290563