研究背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种难治的慢性自身免疫性疾病，其特点是免疫耐受丧失和免疫系统异常激活，表现为自身抗体产生、炎症和器官损害。目前，SLE的发病机制尚不清楚，已知遗传因素和环境因素共同作用可影响疾病的发展。
增强子是结合转录因子以增加靶基因转录的特定DNA序列。增强子可以塑造基因的表达模式来控制细胞身份和细胞命运。识别疾病相关的增强子并破译疾病的潜在机制将有助于我们了解SLE发病机制。
干扰素调节因子5 (IRF5)是IRF转录因子家族的一员，在介导先天免疫和适应性免疫中发挥重要作用。IRF5已被证明是各种SLE小鼠模型中疾病发展所必需的，可作为SLE的治疗靶点。IRF5在SLE患者中异常表达和激活，并通过诱导I型干扰素、促炎细胞因子的表达，调节自身抗体的产生进而影响多种致病途径，具有不同的发病机制。
综上，目前SLE的治疗仍无突破性的方法，以IRF5位点的增强子变异入手填补了遗传变异在SLE中的作用机制的研究空白。
研究结果
01：rs4728142是IRF5的增强子
IRF5是参与SLE发病的关键转录因子，其异常表达和激活与遗传变异有关。本研究确定位于远端的rs4728142作为增强子元件，其遗传变异可调控IRF5的表达。
02：rs4728142等位基因对IRF5表达的影响
含有rs4728142的区域是调节IRF5表达的功能调控元件。研究人员通过CRISPR/cas9介导的方法删除含有rs4728142的增强子片段，评估了rs4728142区域的调控功能和靶基因。与野生型相比，缺失rs4728142的区域降低IRF5的表达。CRISPRa基因靶向激活或CRISPRi基因靶向抑制实验分别成功上调或下调IRF5的表达。
rs4728142不同的基因型会影响IRF5的表达。研究人员通过数据库筛选发现rs4728142风险等位基因A相对于非风险等位基因G，IRF5的表达更高。通过细胞试验进一步验证，结果表明rs4728142在单核细胞中以基因型依赖的方式调节IRF5的表达。
03：rs4728142调控IRF5的机制
rs4728142风险等位基因A特异性结合ZBTB3个亲和力高于非风险等位基因G。等位基因A增强与ZBTB3的结合，进而加强IRF5表达，诱导促炎细胞因子和I型IFN的表达。而非风险等位基因G与之相反，降低IRF5表达，减缓SLE病程。表明rs4728142可能是调控IRF5表达和调节SLE发病相关基因表达的潜在靶点。
研究结论
本研究发现含有rs4728142的区域可以作为调节IRF5表达的增强子。rs4728142不同等位基因与ZBTB3的结合亲和力不同，从而调控IRF5的表达，参与调控SLE。本研究为系统性红斑狼疮的治疗提供新的方向。
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