【声明：本文是采用模体结构和注意力机制进药物作用预测，抽象到理论可以看作在复杂网络上进行模体和结构的链路预测。文章出处如下】
论文出处：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00888-6
1.摘要：
药物-药物相互作用（DDIs）是制药研究和临床应用中的重要问题，因为它们可能导致严重的不良反应或药物撤市。许多深度学习模型在DDI预测中取得了很高的性能，但在揭示DDI潜在原因的模型可解释性方面尚未得到广泛探索。作者提出了一种名为MeTDDI的深度学习框架，它结合了局部-全局自注意力机制和协同注意力机制，用于学习motif-based graphs进行DDI预测。与最先进的模型相比，MeTDDI在性能上表现出竞争力。在可解释性方面，作者对73种药物和13,786个DDIs进行了广泛评估，MeTDDI能够精确解释涉及58种药物的5,602个DDIs的结构机制。此外，MeTDDI在解释复杂的DDI机制和减轻DDI风险方面展现了潜力。综上所述，MeTDDI为探索DDI机制提供了新的视角，将有助于药物发现和多药治疗，为患者提供更安全的治疗方案。
2.DDI的挑战：
DDI预测面临以下几个挑战：复杂的分子结构：药物结构往往十分复杂，尤其是在分子内部和分子之间的子结构相互作用方面。传统的图神经网络（GNN）往往无法有效捕捉远距离子结构之间的相互作用信息。代谢相关的相互作用预测：许多DDI是通过药物对代谢酶的抑制或诱导实现的，这种代谢相关的相互作用难以精确预测。模型可解释性：现有的模型虽然在预测准确性上有所突破，但很难解释药物相互作用的具体机制。这对于药物研发和临床应用尤为重要。
3.模型架构详解：
MeTDDI的核心创新在于结合了基于motif-based graphs的分子结构学习和局部-全局自注意力机制。模型由两部分组成：motif嵌入学习和共同注意力机制。
3.1motif嵌入学习
分子图中的每个节点代表一个原子，边表示原子间的键。为了更好地捕捉药物的关键子结构，MeTDDI使用了一种基于回溯有趣化学子结构（BRICS）的算法，将分子图拆解为多个motif。每个motif代表一个化学功能团或子结构，保留了分子中的关键信息。模型通过Transformer Encoder学习这些motif的嵌入，公式如下：
其中，W1和W2是可训练矩阵，b1和b2是偏置项，GELU是激活函数。
3.2局部-全局自注意力机制
为了捕捉分子结构中相距较远但相互作用重要的子结构，MeTDDI在Transformer的基础上做了改进，加入了局部和全局的注意力机制。局部注意力关注邻近节点的信息传递，帮助模型学习分子内部的功能团连接；全局注意力则捕捉远距离子结构的关联。
局部注意力的计算公式为：
全局注意力则通过引入距离矩阵R，控制对距离较远节点的关注：
3.3共同注意力机制
在实际的DDI预测任务中，药物之间的相互作用并不是简单的直接作用，而是通过共同影响某些代谢酶来实现的。MeTDDI通过共同注意力机制来捕捉两种药物在相互作用中的关键子结构。
给定两种分子a和b，Transformer Encoder生成两个节点嵌入矩阵D_a和D_b。然后计算两者之间的交互向量m0，并使用软对齐（soft alignment）机制计算出两者的注意力向量D*_a和D*_b，用于表示两种药物之间的相互作用。
4.实验结果
4.1MeTDDI在多场景预测中的优异表现
通过一系列实验，MeTDDI在多个场景中表现优异：
S1场景：预测未见过的DDIs：MeTDDI在五折交叉验证中的AUC和AUPR值优于现有基线模型，表现出极高的预测能力。
S2场景：已见药物与未见药物的组合：面对部分未知的药物组合，MeTDDI依然保持了良好的预测精度。
任务2：药物代谢预测：MeTDDI不仅能够预测药物相互作用，还可以估算药物对体内代谢酶的抑制或诱导效果，帮助临床医生优化药物剂量。
4.2MeTDDI模型对DDI机制的可解释性分析
在MeTDDI的研究中，模型不仅提高了药物-药物相互作用（DDI）的预测准确性，还提升了对相互作用背后机制的解释能力。下图为模型解释DDI机制的分析结果，分为两个部分进行展示
4.2.1模型可解释性评估
图(a)展示了对73种通过酶抑制引发MMDDIs（代谢性药物相互作用）的化学物质的解释能力评估。这些化学物质通过抑制某些代谢酶（如CYP3A4）影响药物代谢，进而引发DDIs。研究人员通过MeTDDI识别了多个化学motif，并将其与文献中报告的功能基团进行对比。
在这个分析中，模型使用了两个关键指标来评估化学motif的识别准确性：Top 1和前Top 2。图中展示了MeTDDI模型对13种常见化学motif（如1,3-苯并二恶唑、乙炔、咪唑、三氮唑等）的命中率，蓝色柱状图表示前Top 2命中率，红色柱状图表示Top 1命中率。
从图中可以看出，某些motif（如1,3-苯并二恶唑和乙炔）的命中率极高，表明MeTDDI可以准确识别出这些化学物质中的关键子结构，并且这些结构在酶抑制中起到了至关重要的作用。例如，1,3-苯并二恶唑在所有模型识别出的相互作用中，命中率高达87.6%（Top 1）。这种高命中率说明MeTDDI可以很好地理解和捕捉motif在药物相互作用中的关键作用。
4.2.2Ritonavir和Cobicistat的可视化分析
图(b)展示了MeTDDI对利托那韦和考比司他两种药物作为加害者通过抑制YP3A4/5酶引发MMDDIs的机制解释。
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Ritonavir：模型通过可视化显示了三种抑制CYP3A酶的主要机制。模型高亮显示了与N-去烷基化和亚铁血红素结合（Heme iron
binding）相关的motif（CN），并指出401对DDI对中的这一结构是关键抑制点。此外，模型还展示了与共价结合（Covalent
adduct binding）相关的子结构。 -
Cobicistat：Cobicistat是Ritonavir的类似物，研究表明其抑制CYP3A的主要motif是thiazole环（即图中的c1cscn1）。模型高亮了这部分结构，并展示了226对DDI对中的相互作用位置。
通过这一图示的分析，MeTDDI展现了在药物-药物相互作用预测和机制解释上的强大能力。模型不仅可以识别出影响药物代谢的关键子结构，还能通过图示展示这些子结构在DDI中的作用位置。对于制药研究人员来说，这一功能极具价值，不仅可以帮助他们优化药物结构，还能减少药物不良反应的发生。
5.结语
MeTDDI模型不仅在预测药物相互作用的准确性上取得了突破，还提供了可解释性强的DDI预测方法。随着该模型不断发展，它将为药物研发、个性化医疗和多药物联合治疗提供更有力的技术支持。
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