CNV分类
按照国际标准,CNV可分为致病、可能致病、临床意义不明确、可能良性、良性五类,判断主要依据包括CNV是否涵盖蛋白编码基因或重要调控元件,蛋白编码基因的数量及所含基因或区域的剂量敏感性、文献报道、ClinVar、ClinGen、DECIPHER、OMIM等数据 库报道情况、实验室内部数据库收录情况、人群频率(DGV/DGV-gold/gnomAD数据库)、病例-对照研究的统计学差异情况、疾病遗传方式(显性或隐性遗传)和亲源性(新发或遗传自父母)等。
致病性CNV
多篇文献明确了致病性,即使该CNV外显不全、表现度有差异也应判断为致病,以及存在以下情况:
(1)一段缺失或重复与一个已报道的微缺失/微重复综合征致病区域在位置和大小上匹配;
(2) 或缺失中包含因单倍剂量不足敏感基因、重复中包含三倍剂量敏感基因(ClinGen 剂量敏感分数3分);
(3)或按ClinGen CNV综合评分网站(http://cnvcalc.clinicalgenome.org/cnvcalc/) 得分大于0.99分。
可能致病CNV
有强有力的证据表明它们致病的可能性非常大,但目前的证据尚不足以完全确定其致病性, 包括以下情况 :
(1)涉及已知单倍剂量不足敏感基因5’端(及其他编码序列)的缺失(在已知不存在其他转 录起始位点的情况下);
(2)涉及已知单倍剂量不足敏感基因多个外显子(包括基因3’端)的缺失;
(3)涉及多篇病例报道的基因缺失或重复,其表型一致且高度特异或者按ClinGen CNV综合 评分网站得分介于0.90~0.98分。
可能良性CNV
有较强证据表明该CNV很可能与孟德尔疾病不相关,但目前还没有达到足够“良性”的证据。 这类变异包括:
(1)普通人群中多次被观察到,但频率未达1%;
(2)在病例组和对照组中无显著统计学差异;
(3) 按ClinGen CNV综合评分网站得分介于-0.90~-0.98分。
良性CNV
多篇文献已证实或权威数据库报道为良性变异,特别是良性特性已经非常明确或是常见的多态性片段,包括:
(1)涉及的CNV在DGV gold数据库的频率>1%;
(2)按ClinGen CNV综合评分网站得分小于-0.99分。
注:需要强调的是,对良性CNV的剂量效应要仔细分析,例如,某些片段的重复可能是良性的,而相同区段的缺失则可能具有临床意义。
临床意义不明确CNV
不符合以上任何一类的CNV,是一个范围广泛的分类,其中一些可能在以后通过额外的证据将被证实为致病性或良性的CNV。主要包含以下情况:
(1) CNV片段大小超过实验室制定的报告阈值,但该CNV内不包含基因;
(2)CNV在普通人群中有出现,但频率不高,不足以被认为是多态性;
(3)CNV包含少量基因,但尚不清楚基因是否对剂量敏感;
(4)文献或数据库对此CNV的分类存在争议;
(5)单个基因内的CNV,其是否对转录阅读框有影响尚不清楚;
(6)按ClinGen CNV综合评分网站得分介于-0.89~0.89分。