2024年3月Claudin18.2单抗Zolbetuximab（商品名：VYLOY）在日本获批上市，用于治疗Claudin18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌，是目前全球首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法。
Claudin18.2正常生理中仅在胃黏膜上皮细胞表达，但在多种恶性肿瘤高表达，是治疗前景巨大的新靶点。目前Claudin18.2抗肿瘤药物研发火热，类型和策略多样，如单抗、双抗、ADC、CAR-T等。本文将对Claudin18.2研究进展进行概述。
Claudin18.2初相识
Claudin18.2属于紧密蛋白家族CLDN成员之一，由CLDN18基因编码。Claudin18.2是跨膜蛋白，包含4个跨膜区和2个胞外环。
义翘神州Claudin18膜蛋白产品
在正常组织中，Claudin18.2仅在胃黏膜的上皮细胞低水平表达，并深埋于紧密连接复合物中。当发生癌变时，细胞紧密连接被破坏，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”。
Claudin18.2表位暴露于肿瘤细胞表面，在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达74.4%，远高于HER2。Claudin18.2的高表达与癌症发生、发展、转移和预后有关，是继HER2之后胃癌治疗的关键靶点。
Claudin18.2与肿瘤
调节细胞间连接：Claudin18.2参与细胞间连接的形成和维持，通过与其他膜蛋白作用，形成细胞间连接的复杂网络。在肿瘤中，Claudin18.2高表达促进肿瘤细胞与周围细胞黏附和相互作用，影响细胞的生长、扩散和转移。
促进肿瘤细胞增殖：Claudin18.2过度表达激活PI3K/Akt、MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。
促进肿瘤细胞转移：Claudin18.2高表达能够改变肿瘤细胞的黏附性和可塑性，增加其转移和浸润的能力，增加肿瘤的恶性程度。
Claudin18.2的药物研发
全球靶向Claudin18.2的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC，相关药物及作用机制如图所示。
从整个赛道来看，目前在研/上市的Claudin18.2药物几乎覆盖了大部分主流技术路线。根据智慧芽数据库统计，目前Claudin18.2单抗临床试验有69个，双抗有40个，ADC有56个，CAR-T疗法有35个，其他还有CAR-NK、小分子药物、纳米抗体等。
单克隆抗体
靶向Claudin18.2的单抗已获批上市。Zolbetuximab（IMAB 362）是一种IgG1嵌合mAb，由安斯泰来制药集团研发。Zolbetuximab用于治疗Claudin18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌。SPOTLIGHT和GLOW临床Ⅲ期试验结果积极，无进展生存期、总生存期、中位总生存期等均有明显提高，显著改善患者治疗效果。
双特异性抗体
双特异性抗体的作用机制有聚集或定位免疫细胞、激活免疫细胞和阻断信号通路。目前进入临床试验的Claudin18.2双抗联合靶点有CD3、4-1BB、PD-L1、CD47、CD8、Tubulin等。双抗相对于单抗具有更强的特异性和更低的脱靶毒性，对实体瘤治疗潜力巨大。
信达生物在2024年ASCO大会上公布了CLDN18.2/CD3双抗（IBI389）治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项Ⅰ期临床研究结果。
报告分析了72例晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌受试者接受IBI389单药治疗数据。显示客观缓解率（ORR）为29.6%，疾病控制率（DCR）达70.4%，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟。在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤方面，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。
Q-1802是FDA首个批准进入临床的Claudin18.2/PD-L1双抗。其通过Claudin18.2抗体的IgG1-Fc激活效应细胞杀伤肿瘤细胞，同时PD-L1抗体阻断PD-1信号，激活天然免疫和适应性免疫反应，促进T细胞杀伤肿瘤。Q-1802通过Claudin18.2抗体与PD-L1抗体协同作用，将PD-L1抗体特异性靶向到肿瘤中，提高亲和力和选择性，使Claudin18.2低表达患者也能获益，且毒副作用更低。Q-1802是启愈生物自主研发的人源化双抗，适应症为胃癌、胃食管交界处癌等。
ADC
2024年有3款Claudin18.2 ADC进入Ⅲ临床阶段，分别为信达生物的IBI343、阿斯利康的AZD0901和礼新医药的LM-302。
IBI343是Claudin18.2抗体-依喜替康偶联物。信达生物在欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会公布了IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)的研究数据，在CLDN18.2表达阳性的胃癌患者中出色的疗效和良好的安全性，6mg/kg剂量组（N=30）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为36.7%和93.3%。IBI343在胰腺癌治疗研究中，7例患者（5例PDAC和2例BTC）出现部分缓解，ORR为28.0%，DCR为80.0%。
AZD0901由抗Claudin18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。AZD0901通过多种机制杀伤肿瘤，如特异性结合Claudin18.2阳性细胞，通过内吞进入细胞溶酶体，释放MMAE，导致肿瘤细胞周期停滞并诱发细胞凋亡。还可以激活免疫防御，通过ADCC和CDC效应杀伤Claudin18.2阳性细胞。AZD0901由康诺亚生物和乐普生物研发，2023年以11亿美元授权给阿斯利康，进行全球研发、制造和商业化。AZD0901已获得美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格，并被CDE纳入突破性治疗品种。
LM-302毒素载荷同样为MMAE，作用机制与AZD0901基本一样。临床前研究表明，LM-302的体外抗体亲和力强，肿瘤杀伤活性好，安全性良好。在Claudin18.2低表达的肿瘤模型中疗效高于对照抗体Zolbetuximab。在临床I/II期研究中，36例既往接受过治疗的胃癌/GEJ癌患者中，客观缓解率（ORR）为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36），中位无进展生存期（PFS）为7.16个月，中位生存期（OS）尚未达到。据clinicaltrials.gov显示LM-302已进入临床Ⅲ试验，适应症为CLDN18.2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌。
CAR-T
CAR-T一直受到靶点选择、实体瘤高异质性、免疫微环境抑制等难题的困扰，Claudin18.2强大的特异性使其成为实体瘤CAR-T领域的热门。国内已有多家公司布局Claudin18.2 CAR-T治疗，如科济药业、隆耀生物、传奇生物、北恒生物等，大多处于临床Ⅰ期。科济药业的CT041处于确证性临床Ⅱ期。
CAR-T在胃癌治疗中的研究进展（图片源自参考文献DOI: 10.1200/EDBK_431060）
CT041由人源化抗Claudin18.2单链片段变体的CAR-T细胞组成，靶向和消除在细胞表面表达Claudin182的肿瘤细胞。用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。2019年3月26日至2024年1月26日，共98例患者接受CT041输注，包括73例胃癌、10例胰腺癌、4例胆道癌、8例肠癌，3例其他肿瘤患者。中位随访时间为29.7个月。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到37.8%和75.5%。可测量疾病的47例胃癌患者的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%。在24例晚期胰腺癌患者中有12例观察到肿瘤靶病灶不同程度缩小，总体客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为70.8%。所有患者未出现3级及以上CRS，整体安全性可控。*
Claudin18.2靶向治疗面临的挑战
胃癌在我国属于高发癌症，治疗需要巨大，Claudin18.2是胃癌靶向治疗的理想靶点。研究发现Claudin18.2表达水平会影响治疗方法的效果，因此需要针对不同表达水平选择合适的Claudin18.2靶向治疗。ADC在Claudin18.2表达水平低的情况下具有潜在的有效性，而单抗多应用于Claudin18.2表达水平高的患者。双抗可能在Claudin18.2表达水平较低时有效，取决于另一个靶点。
此外，Claudin18.2靶点筛查方法以免疫组化为基础，开展临床试验时需要伴随诊断。Claudin18.2表达具有一定程度的时空异质性，研究采用的检测抗体可能会造成阳性率差异。因此需要多手段多维度（如免疫组织化学、液体活检等）筛查Claudin18.2阳性患者，精准治疗胃癌患者。
参考文献
1, Astellas’ VYLOY™ (zolbetuximab) Approved in Japan for Treatment of Gastric Cancer. Retrieved March 26, 2024 from https://www.astellas.com/en/news/29026
2, Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023, doi: 10.1038/s41591-023-02465-7.
3, Gunzel, et al. Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability. Physiological Reviews, 2013, https://doi.org/10.1152/physrev.00019.2012
4, Izuma Nakayama, et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. nature reviews clinical oncology, 2024. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00874-2
5, Nicole, et al. State-of-the-Art Advancements in Gastroesophageal Cancer Treatment: Harnessing Biomarkers for Precision Care. 2024, ASCO. https://doi.org/10.1200/EDBK_431060
6, Weijie Cao, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomarker Research. 2022. https://doi.org/10.1186/s40364-022-00385-1
7, Changsong Qi, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nature Medicine, 2022. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01800-8
8, Guocheng Zhong, et al. Complete remission of advanced pancreatic cancer induced by claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy: a case report. Front Immunol. 2024 doi: 10.3389/fimmu.2024.1325860.
9, Guoyun Zhu, et al. Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecifc and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and Pancreatic Cancer. Scientific Reports, 2019. https://doi.org/10.1038/s41598-019-44874-0