基因与肿瘤的关系

在人体所有疾病当中，癌症是其中与基因最密切的。肿瘤细胞并非一开始就是“坏家伙”。由于后天的致癌源，例如：环境、致癌物质等的影响，导致正常基因发生改变。当异常基因积累到一定数量并不受人体控制，则成为了肿瘤细胞。

通常，在肿瘤的基因谱上，有原癌基因和抑癌基因之分。原癌基因是那些在人生长发育、细胞分裂中发挥重要功能的基因。如果原癌基因发生突变，则会导致活性增强，细胞分裂失控，导致肿瘤的产生。有人形象地将它们比作开车时汽车的油门。

抑癌基因是那些抑制细胞增殖的基因，这些基因的存在抑制了细胞的过度增殖，起到限制原癌基因活性的作用。这些基因发生了失活突变，相当于没有了功能，也会导致肿瘤的发生。同样是以开车打比方，其好比是汽车的刹车。

各种不同类型的肿瘤的发生，往往涉及到几个、甚至十几个原癌基因和抑癌基因，机理是非常复杂的，到目前为止，除少数几种基因我们了解比较透彻之外，绝大部分的基因功能我们仍知之甚少。随着科技的进步，我们正慢慢地揭开某些致癌基因神秘的面纱。

要不要做基因检测

基因检测的目的

我们可以使用新一代的测序技术，更好地、全面、系统地检测更多的基因突变，并根据这些的因突变致病机制来寻找合适的针对性的靶向药物。

不同分类的肺癌，驱动基因是不同的，而驱动基因则对肿瘤细胞的生长有着决定作用。通过基因检测，可以检测出哪些基因发生了改变，对肿瘤进行区分，从而达到对症下药、精准治疗的目的。对于适用的人群而言，使用靶向药物比化疗效果更好，副作用更小，可能获得更理想的疗效。

是否适合做基因检测

肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌，其中腺癌占主导地位，其次是鳞癌，而小细胞癌不到15%。

一般来说小细胞肺癌的突变类型很不同，目前极少适用靶向药物，所以基因检测的意义不大。而非小细胞肺癌（腺癌、鳞癌、大细胞神经内分泌癌）的I期、II期、III期一般建议进行常见基因检测，例如EGFR及ALK等，以备将来万一肿瘤复发时指导治疗。

对肺腺癌研究比较多，发病机制研究比较清楚，导致肺腺癌突变的驱动基因突变70-80%已经找到。在亚洲人群里面，最常见的是EGRF突变，其次是ALK、ROS1、KRAS等。肺腺癌的国内外治疗指南里面都强调了要做基因检测。

对肺鳞癌来说，如果是活检小标本，不吸烟女性的肺鳞癌主张做基因检测，如果是吸烟的男性鳞癌，则指南不推荐做基因检测。

当然，对于中晚期且有明显分子靶点的患者，可以根据患者自身情况及经济情况等选择靶向药物进行治疗。

怎么做基因检测

具体是什么技术？

“基因检测”这个名字其实是很多不同技术的综合。为了检验肺癌的基因突变，各家医院或公司会使用不同的技术，但理论上，如果技术过关，结果应该都是一致的，区别主要是价格、等待时间、检测基因的数量、对结果解读能力等。

检测什么基因？

EAR（坊间戏称）。对中国肺癌患者来说，最有临床价值（有效果良好的对应新药，而且在中国能买到）的靶点有三个：EGFR、ALK和ROS1。它们代表了超过半数肺腺癌的情况。

如何检测？

要检测EAR基因，目前市场上有两种基本策略：
1．先检测EGFR，没有突变再检测ALK1和ROS1；
2．同时检测EGFR、ALK和ROS1，甚至其他一系列肺癌相关基因。

第一个方案优势是比较便宜，缺点是可能耽误时间。第二个方案优势是节省时间，一次就能综合了解情况，信息全面，缺点是目前比第一种方案略贵。

由于患者时间宝贵，除了个别情况，我个人推荐是一次完成3个靶点的检测。

能同时检测3个或更多靶点的公司不少，使用的技术也不同，有的是用改进的经典测序技术，有的是用新的二代测序技术。对消费者来说，它们两者的区别主要在于价格和检测时间。只要技术过关，结果应该都是可信的，并没有一定的优劣之分。

目前非小细胞肺癌已经明确了8个基因突变，检测8个基因的目的是明确到底出现了哪些基因突变，针对不同的基因突变使用不同的靶向药物治疗。今年医保新增加了几个肺癌的靶向治疗药物，至此，国内上市的大部分肺癌靶向药物已经年底进入医保。

对于肺癌患者，首选做8基因检测，费用应该在3000-4000左右。如果费用受限，最好做EGFR基因的检测，这个在国内是最常见的基因突变。对于非小细胞肺癌患者，EGFR突变是临床中最常见的突变，而且临床上也有效果很好的靶向药物可用。

但由于公司鱼龙混杂，还是推荐大家使用比较大的肿瘤测序公司，或者中国相关监管部门（CFDA）批准的检测产品。

用什么东西做基因检测

做基因检测，是检测肿瘤细胞的突变，因此需要获取肿瘤细胞。临床上通常有三种方式：
1．肺癌手术中得到肿瘤样品。
2．穿刺活检样品，通常是在局部麻醉下，使用很细的针刺入疑似肿瘤，来获取少量细胞用于分析。这样创伤很小，可以避免不必要的手术，对患者影响小。
3.“液体活检”。这是指通过分析血液里面的癌细胞或者癌细胞释放的DNA，判断癌症突变类型。这之所以能成功，是因为晚期癌细胞或者癌细胞的DNA，会经常跑到血液里面，现代技术有可能把它们捕获，进行分析。

“液体活检”是目前最热门的技术之一，最大的优点是无创、风险小，而且可以反复多次取样，但目前的准确性还是不如直接采集肿瘤样品。

二次基因检测

有些患者误以为患病后做一次基因检测就够了，其实不然。如果肿瘤复发或耐药，医生很可能会推荐再次做基因检测。根本原因是这时候的肿瘤很可能和治疗前的肿瘤不一样，可能具有完全不同的突变。

搞清楚复发或耐药肿瘤是否不一样，以及哪里不一样，对指导新的用药方案非常重要。

比如，使用第一代EGFR靶向药物的EGFR突变肺癌患者，平均1年左右，会产生耐药性，需要换新疗法。耐药的原因往往是癌细胞发生了新的基因变化，但每个患者的变化是不同的，这就需要二次基因检测来验证和区分。其中一半患者是由于EGFR基因出现了新的T790M突变，如果二次基因检测发现了这种突变，使用第三代EGFR靶向药物奥希替尼效果会很好。但如果不是这种突变，那就得考虑别的疗法，比如化疗或者尝试临床试验中的新药。

附录：八大基因对应治疗方案

一目了然！肺癌八大基因耐药后应对方案

尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病，因为我们无法跨越耐药这个难关。至少在目前，我们没有办法完全避免耐药。但俗话说，车到山前必有路，耐药不可避免，但应对方案我们要有。

针对肺癌的八大耐药基因，我们给病友们整理出了相应的治疗选择。

一、EGFR 突变

EGFR 突变大家已经非常熟悉，这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在 18、19、20 和 21 号外显子上。最常见的有两种，第一种是 19 号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是 21 号外显子 L858R（40-45%）的突变。

针对这两种突变的肺癌患者， 最新版 NCCN 指南以及我国 CSCO2018 版的指南都推荐一代 EGFR 抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代 EGFR 抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药，都存在耐药问题。

第一代 EGFR 抑制剂耐药后处理

多数病人在使用第一代靶向药物 1-2 年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。在所有耐药的患者中，大概 50-60% 都是因为出现了 T790M 突变，其他突变的原因包括 c-MET 扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方案如下。

1. 60% 的患者是由于出现继发耐药突变 ----T790M 突变，一旦 T790M 突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）；

2. 20% 的患者耐药是因为旁路激活，比如 c-MET 扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了 EGFR，走了另外一条路。如果基因基因检测显示 MET 扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗；

3. 表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗；

4. EGFR 驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。

第三代 EGFR 抑制剂耐药处理

奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。如下图所示，它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因，比如继发 C797S 的共生突变，其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法，也是需要先找到原因，再看如何处理。（注：如果 EGFR 基因 C797S 和 T790M 位于不同等位的基因上，就是反式突变；位于相同等位基因上，则是顺式突变。）

EGFR 罕见突变和插入突变

在 EGFR 突变的患者中，除了常见的 19/21 位点突变外，还有 3 种罕见突变：G719X（18 外显子）、S768I（20 外显子）和 L861Q（21 外显子）。

针对这 3 种位点突变，吴一龙教授推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在 T790M 突变、20 号外显子插入突变的患者控制效果较差。另外，今年 ASCO 报道了奧希替尼针对这类不常见突变的疗效也不错，因此也可做选择药物。

EGFR 20 外显子插入突变是 EGFR 突变的第三大类型，发生率 4% 左右。EGFR 20 外显因子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对 EGFR 20 外显子插入突变，目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下，如果符合情况可以找一下在我国开展的相应的临床试验。

1. 化疗

2. 阿法替尼和达可替尼

3. 波奇替尼和 TAK788(AP32788)

4. 阿法替尼 + 西妥昔单抗

5. 奥希替尼 + 西妥昔单抗

二、ALK 基因融合突变

ALK 是间变性淋巴瘤激酶的缩写，ALK 融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有 3%-8%，但却被称为「钻石突变」，原因是针对 ALK 靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。

如上图所示，汇总了目前常见的五种 ALK 抑制剂。

首先就是第一代 ALK 抑制剂克唑替尼，其次是第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼。对于 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，但这个药物入脑性不强，如果出现了脑转移，治疗效果并不好。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代 ALK 抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。

布加替尼是一种新型的 ALK 和 EGFR 双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。目前在美国已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。

劳拉替尼是 ALK 阳性第三代靶向药物，可以抑制克唑替尼耐药的 9 种突变，对二代靶向药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他 ALK 耐药的晚期非小细胞肺癌患者。这种药物已经被美国 FDA 授予突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种 ALK 抑制剂的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。

三、ROS1 融合基因突变

大约 2% 的非小细胞肺癌患者会出现 ROS1 融合，与 ALK 基因突变类似，出现 ROS1 突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现 ROS1 可以与 14 种基因发生融合，最常见的融合形式是 CD74-ROS1 融合。

FDA 批准治疗 ROS1 阳性的药物有除了克唑替尼，治疗 ROS1 融合的药物还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005 以及 DS-6051b，如下图所示。 

克唑替尼治疗 ROS1 融合，作为靶向药，不可避免会出现耐药，其中常见的耐药机制有以下 4 点：ROS1 本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如 c-KIT 或 KRAS 基因突变）以及未知的耐药原因。

下图是 ROS1 激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药以及相关的处理方案。

可以看到，使用克唑替尼作为 ROS1 基因突变肺癌的一线治疗，耐药后悔面临两种情况；一种是 ROS1 基因发生突变导致耐药，另外一种是非 ROS1 基因突变导致的耐药。这两种情况又分一些具体的治疗条件。

对于 ROS1 基因发生突变导致耐药，又被分成了两种情况；一种是出现了 G2032R 突变，这时候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化疗；另一种是非 G2032R 突变，这时候可以使用劳拉替尼或者洛普替尼。

如果不是 ROS1 基因发生突变，那就要看症状表现，如果出现了脑转移，就要优先使用入脑能力强的药物，比如色瑞替尼或劳拉替尼；如果出现了系统的进展，最好的选择就是使用第二代 ROS1 靶向药和化疗联用的方式治疗。

四、MET 基因突变

MET 是指肺癌中间质上皮转化因子，它的基因异常有三种形式：MET 14 外显子跳跃性突变、MET 扩增以及 MET 蛋白的过表达。

如下图所示，目前针对 MET 基因异常的药物较多，目前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此之外 Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib 等药物也逐步进入 II 及 III 期临床试验。

随着靶向药物的发展，MET 基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药的原因。在临床治疗层面，经常会出现在 EGFR 基因阳性的患者中，主要就是导致靶向治疗耐药，解决这种情况的理想对策就是进行 EGFR 靶向药和 MET 靶向药的联合治疗。

五、HER2 基因突变

HER2 突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在 2% 的肺癌中可以检测出。目前可用的药物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行 NCCN 指南中，对于 HER2 突变的肺癌推荐以 T-DM1 为主。

六、BRAF 基因突变

非小细胞肺癌中 BRAF 突变率为 1%-3%，其中 50% 为 BRAF V600E 突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对 BRAF 突变的肺癌患者，美国 FDA 获批了达拉菲尼联合曲美替尼的治疗方案，有效率是 64%，无进展生存期的中位数为 9.7 个月。

此外，达拉菲尼、威罗菲尼单药用于 BRAF 突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率 ORR 是 42%，中位的无进展生存期是 7.3 个月。达拉菲尼单药治疗有效率是 33%。

七、RET 基因突变

约 1%-2% 的非小细胞肺癌患者会发生 RET 基因融合突变，在非吸烟患者和腺癌患者中更常见。在 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中，也发现了 RET 融合，是 EGFR 抑制剂的耐药原因之一。

目前，NCCN 的肺癌治疗指南建议凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性的非小细胞肺癌患者。最近报道的 RET 抑制剂 BLU-667 和 LOXO-292 以及 RXDX-105 在治疗 RET 融合的 NSCLC 患者中效果也非常好，但目前正处在临床试验阶段。

八、KRAS 基因突变

KRAS 突变在肺癌里非常常见，肺腺癌患者中 KRAS 突变的比例约为 25%，肺鳞癌患者中 KRAS 基因突变的比例为 5%。很多研究显示，KRAS 基因突变是影响靶向药物疗效的不利因素。

但目前并没有治疗 KRAS 基因突变的靶向药物，各大公司的研究重点也都集中在 KRAS 突变的下游通路上，如 MEK，CDK4/6 以及免疫治疗。