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本系列文章是由晶云固态测试中心组织发起的交流学习专栏，旨在与业内同行探讨和分享各种固态表征的系统应用，挖掘和研究各种测试的结果和数据意义，交流和解决表征测试中遇到的各种问题，期望为药物结晶研发中遇到的问题提供解决方案。
内容导航
1.介绍
2.激光粒度散射仪的应用
2.1激光衍射法
2.2湿/干工艺的特点
3.粒度分布方法的发展
3.1湿法开发
3.2干法开发
3.3分析方法的验证
4.测试注意事项
5.结论
1导言
介绍
在药物研发过程中，原辅料的粒度分布可能对最终产品的性能(如溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性等)产生重大影响。)，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量。粒度分布(PSD)已成为原料药和药物制剂质量控制标准中的重要检测项目。
粒度分布以一定的方式反映了一系列不同粒度区间的颗粒在总粒度中所占的百分比。常用的测定方法有显微镜法、筛分法、沉降法、离心法、动态光散射法和激光衍射法，其中激光衍射法以其快速、方便、样品用量少等优点成为测定粒度分布的常用方法。
激光衍射粒度分析仪的应用
2.1激光衍射法
激光衍射法测量粒度分布的原理
激光衍射粒度仪测试样品的粒度分布，其原理是单色光束照射颗粒样品后发生散射现象。由于散射光的能量分布与颗粒的大小有关，根据米氏散射理论和夫琅和费近似理论，通过测量散射光的能量分布(散射角)可以计算出颗粒的大小分布，测量范围可以达到0.02 ~ 3500 μ m。
一个
粒度分布
等效球形粒径是指通过测量样品颗粒的某些特性，用具有相同特性的球体的直径来表征样品颗粒的大小。需要注意的是，不同粒度测试方法的结果可能是不同的等效球径，如体积等效球、重量等效球、表面等效球等。
2
粒度分布图，理想状态是正态分布曲线，X轴(横轴)代表每个粒度，Y轴对应含量百分比。粒度分布图越接近正态分布，粒度分布越均匀，可用性越好。
最常用的粒度分布特征值是累积分布值Dv10、Dv50和Dv90，其中Dv50也是中值。另外，结合样品颗粒的特性，平均表面积d [3，2]和平均体积d [4，3]也可以作为粒径分布的特征值。
2.2湿/干工艺的特点
根据分散介质的不同，粒度分布测试方法可分为湿法测试(液体分散介质)和干法测试(气体分散介质)。有必要根据样品的物理和化学性质选择合适的PSD测试方法。
湿测试和干测试
湿法检验是将样品分散在合适的介质中，适用于测定样品悬浮或不溶于分散介质的情况；
干法测试是用压缩空气分散样品，其分散效果与压力设定直接相关，适用于水溶性样品或无合适分散介质的样品的测定。
三
3粒度分布方法开发
3.1湿法开发
湿法测试方法的发展需要注意以下问题。
四
01抽样代表性
取样的代表性是保证试验重复性的前提，所取样品必须能代表整个样品，尤其是大颗粒(> 70μ m)样品。如果抽样不具有代表性，测量偏差可能达到20%。
02分散介质的选择
合适的分散介质是湿法工艺的关键，在选择分散介质时需要考虑多种因素:
透明且粘度适宜，便于后续搅拌和观察。
不能与被测物体发生化学反应。
低溶解度或不溶性，无溶胀现象
接近被测物体的折射率。
渗透被测物体而不结块。
不容易产生气泡。
根据极性不同，分散介质可分为五类。长链烷烃包括十二烷、矿物油、葵花油、棕榈油等。烷烃包括正己烷、正庚烷、异辛烷和环己烷；醇类包括甲醇、乙醇和异丙醇；有机酸包括乙酸；最常用的是水，透明、经济、环保，水可以避免有机溶剂的温度梯度对测量的影响。
03添加剂的选择
为了降低表面张力和浸湿样品，必要时加入少量表面活性剂。表面活性剂的选择取决于颗粒的表面化学性质和分散介质的性质。常用的非离子表面活性剂有吐温和司盘。阳离子表面活性剂是SDS；阴离子表面活性剂是CTAB。
为了避免分散后的样品发生再团聚、沉淀和凝聚，有时需要加入少量的分散剂，通过静电稳定性、空间位阻和抗静电性来帮助分散，如六偏磷酸钠、柠檬酸铵和焦磷酸钠。
04测量条件设置
湿法测试中的测量条件主要包括泵/搅拌器的转速、样品的浓度和超声波处理。
泵/搅拌器的速度
泵/搅拌器的转速可以通过测量值的粒度随泵/搅拌器转速的变化来确定。一般来说，合适的转速可以使样品均匀连续地进入样品检测池，测量结果具有良好的重复性。在低转速下，样品中的大颗粒没有悬浮，这可能导致低粒度结果；提高转速，使颗粒保持良好的悬浮状态，测得的粒径达到稳定值，其中粒径保持不变。此时，粒度测量结果接近真实值。但需要注意的是，高转速可能会使分散剂中产生气泡，也可能会使大颗粒破碎，尤其是对于乳液样品。
样本浓度
样品浓度主要根据遮光程度确定，样品浓度过低，取样代表性不足或信噪比差；样品浓度过高，产生多重衍射现象，导致测量结果偏低。对于小颗粒样品(粒径小于10μm)，样品浓度应小于10%；对于大颗粒样品，样品浓度应使遮光度达到8%~20%。
超声波处理
对于固体颗粒，可以通过超声波处理来分散样品。超声参数是根据测量值的粒度随超声时间或超声强度的变化来确定的。需要注意的是，如果样品的不透明度在润湿后迅速下降，这意味着受试物质可能溶解在分散剂中，需要更换合适的分散剂；随着超声处理时间的增加，颗粒尺寸继续减小，表明颗粒可能被超声处理破碎。对于乳化试验，不需要超声波处理，否则会促进进一步乳化。
3.2干法开发
干法试验方法开发的关键点是样品性质、取样代表性和测量条件设置。
五
01样本属性
适用于样品性质的干法测试:易被气流分散，样品脆性适当，不易破碎，无毒。
02抽样代表性
和湿法检测一样，取样代表性也是保证检测重复性的前提。
03测量条件设置
干法测试中的测量条件主要包括分散压力、文丘里型式和取样速度。
分散压力
分散气流的压力可以通过测量值的粒度随分散气流压力的变化来确定，粒度的平台压力可以从高压到低压进行筛选。颗粒分散的难易程度取决于颗粒尺寸，因为颗粒之间的相对粘附力随着颗粒尺寸的减小而增加。一般来说，粒径越小(小于10μm)越难分散，粒径越大(大于10μm)越小越容易分散。
文丘里管式
根据样品特性选择文丘里管类型。标准文丘里)；为易碎样品选择；小颗粒，特别是粉碎的样品(容易粘连结块)，选择高能文氏管，增加碰撞分散的机会。
采样速度
样本的采样速度由采样振动速度、采样托盘的类型和不透明度设置(不透明度过滤)来调整。优化采样速度，保持连续稳定的样品流量，使遮光度稳定在合适的范围内。遮光度太低，信噪比不足；过高的遮光会削弱色散效果，并可能带来假峰。小颗粒样品的不透明度一般在0.5%-3%之间，其他样品的不透明度在0.5%-6%之间。
3.3分析方法的验证
与其他分析方法相比，激光衍射粒度分布测量方法的验证内容较少，主要包括耐久性和精密度(重复性和中间精密度)，其中干法测试的耐久性内容与湿法测试不同。在各种法律法规中，USP、EP 2.9.13、中国药典2020版和ISO133320:2020应满足验证方法精密度的要求。
六
4测试注意事项
需要注意的事项
结合景云12年药物固态研究经验，将PSD测试中的注意事项总结分享如下。
1样品固体属性
样品粒度的测试结果受多种因素的影响。除了仪器方法，样品本身的固体性质也会影响测试结果。
实际测试的样品粒径几乎不完全相同，因此样品中的大/小颗粒能否混合均匀，将直接决定实验人员取样和添加样品的代表性。如果搅拌不均匀，大颗粒容易沉到瓶底，只取上层颗粒进行检测，检测结果会与实际情况有明显差异。如果样品的粒度分布较宽，样品的代表性就更难。
另一方面，如果样品中的大颗粒大部分来自团聚，则每次测试都会收集到未分散的中间态，而不会削弱样品的团聚现象，测试结果的重复性会受到影响。
2观察测试过程
在测试过程中，通过观察判断取样状态，判断样本是否具有代表性。测试前，需要观察样品颗粒是否有明显的结块、团聚、大小不均匀；当分散介质对样品进行预分散时，进一步观察大颗粒是否沉底；添加样品时，应多次清洗样品瓶，以确保将大颗粒添加到采样器中。
除了取样，合适的分散介质和样品能否很好的分散也是影响测试结果的重要因素。当样品被预分散时，可以观察到分散介质的分散效果。
七
左:易起泡，测试时气泡会作为样本粒子带入计算，影响结果。
中:颗粒沉底，分散效果差。
右图:颗粒分散良好，无明显下沉、气泡、不渗透等现象。
3不同粒度测试方法的比较
药典中有显微镜法、筛分法和光散射法，但不同方法测得的粒度结果不能直接比较。激光粒度仪是将样品颗粒拟合成一个等体积的球体，然后计算球体的直径得到粒度分布结果。实际样品几乎不可能是球形，仪器会根据数学模型进行拟合计算。显微镜法是在一定比例的视野范围内，目测计算颗粒的比例。筛选方法是根据筛网的孔径筛选不同粒径范围的颗粒，计算目标范围内的颗粒重量比。
八
因此，不同方法的原理和计算公式存在明显差异，会导致不同方法的粒度数据存在差异。当比较样品的粒度时，有必要保持方法的一致性。
4干湿法的选择
这是样品的第一次PSD测试。初步调查样品在短时间内不溶于分散介质，优选湿法测试。样品结块是一种常见现象。湿法分散可以在分散介质的辅助下，通过超声波进一步分散，通常可以达到更好的分散效果，避免团聚的影响，适用于首次快速检测样品。
九
应该注意的是，如果分散介质不能很好地分散颗粒，样品颗粒可能在超声后聚集。在这种情况下，超声前的数据不能代表样品的真实粒径，因此有必要开发一种合适的PSD方法来分析样品。
5 PLM与PSD相结合
PSD作为一种粒度表征方法，可以与多种技术相结合，共同表征样品的颗粒性质。比如与PLM结合，PLM可以直接显示样品的大概形貌、粒径以及是否有团聚现象，辅助PSD的表征。如下图，PLM显示样品颗粒有明显的团聚现象；结合PSD结果，超声后样品的粒径减小，这是由于超声减弱了团聚所致。超声波处理后样品的测试结果更接近样品的真实状态。
10
5结论
标签
药物多晶型的研究贯穿于原料药研究和制剂研究的各个阶段。粒度分析是晶型研究不可缺少的表征方法。京云配备了多台PSD仪器(Mastersizer 3000，Microtrac S3500)。我们期待为合作伙伴提供快速准确的PSD表征和方法开发与验证，帮助晶型药物的研发。
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